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上海巴斯德所发现调控造血发育与白血病发生新机制

上海巴斯德所发现调控造血发育与白血病发生新机制
  2月26日,中国科学院上海巴斯德研究所张岩研究组、中科院生物化学与细胞生物学研究所周斌研究组、苏州大学熊思东研究组的合作研究成果,以The chromatin remodeling subunit Baf200 promotes normal hematopoiesis and inhibits leukemogenesis为题,发表在Journal of Hematology & 北京时时彩 Oncology上。该成果揭示了染色质重塑复合物亚基Baf200在调控正常造血和白血病发生中的重要功能。

  造血系统发育是一个高度有序而且等级严格的过程,受到转录因子与表观遗传因子的精准调控。ATP依赖的染色质重塑复合物SWI/SNF是一类在进化中非常保守的表观遗传调控因子。在哺乳动物中,根据亚基的组成,SWI/SNF可以分为BAF复合物和PBAF复合物两类。BAF200是PBAF复合物所特有的亚基,人们在多种癌症中发现了BAF200亚基的功能失活。Baf200在小鼠心脏和血管发育中起重要的调控作用。然而,其在小鼠正常造血过程以及白血病中的作用还未被报道。

  上海巴斯德所与苏州大学联合培养博士研究生刘露露、上海巴斯德所博士研究生万晓玲,在研究员张岩研究员、周斌以及教授熊思东的合作指导下,利用Tie2-Cre,Vav-iCre以及Mx1-Cre工具鼠,在造血系统中对Baf200基因进行特异性的敲除。他们发现Tie2-Cre介导的Baf200基因敲除导致胚胎围产期死亡,并伴随有胎肝红系发育的缺陷。与野生型小鼠相比,Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干细胞的数目减少。在竞争性移植实验中,Tie2-Cre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝中造血干细胞的造血重建能力严重受损。Vav-iCre+, Baf200f/f基因型小鼠可以活到成年,但表现为骨髓中造血干细胞和前体细胞的减少以及髓外造血的增加。同样地,在竞争性移植实验中,Vav-iCre+, Baf200f/f基因型小鼠胎肝与骨髓中造血干细胞的造血重建能力严重受损。通过RNA-Seq实验,揭示了Baf200调控了部分造血干细胞以及红系发育相关基因的表达。在MLL-AF9诱导的急性髓系白血病模型中,Baf200的缺失加速了白血病的发展进程,显示了Baf200在维持正常造血的同时,能够抑制白血病的发生。该研究首次揭示了Baf200在小鼠正常造血和急性髓系白血病中的重要功能北京时时彩,为白血病的治疗提供了理论基础和新的药物靶点。

  研究工作获得了科技部重大研究计划、国家自然科学基金委与中科院等的支持。

  论文链接 

  Baf200基因的缺失加速了小鼠白血病的发展。(a)建立MLL-AF9诱导的急性髓系白血病(AML)模型的模式图。(b) 二次建模后野生型小鼠和Baf200基因敲除小鼠的生存曲线。